New York, 2012. Un virus a décimé 90% de la population mondiale. Ceux qui ont survécu sont devenus des créatures glabres et sanguinaires, incapables de s'exposer à la lumière. Manhattan compte un seul être humain épargné par la pandémie: le scientifique Robert Neville. Depuis trois ans, ce père et mari endeuillé se terre la nuit dans la baignoire, en compagnie de son berger allemand. Le jour, entre deux sorties, il pratique dans son laboratoire, situé au sous-sol de son cottage, des expériences sur des animaux et des humains infectés dans l'espoir de trouver un antidote au virus. Jusqu'à ce jour, ses appels à d'éventuels rescapés, diffusés par ondes radio, étaient demeurés sans réponse.